Οι αναστολείς της ρενίνης είναι μια νέα κατηγορία αντιυπερτασικών φαρμάκων που υπόσχεται να επιτύχει πληρέστερο αποκλεισμό του συστήματος ρενίνης-αγγειοτασίνης-αλδοστερόνης (ΡΑΑ). Η νέα αυτή κατηγορία, της οποίας ο πρώτος εκπρόσωπος ( aliskiren ) θα είναι σύντομα διαθέσιμος στην αγορά, δρα μέσω μείωσης της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος, η οποία είναι γνωστό ότι αυξάνεται τόσο με τους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου (ΑΜΕΑ), όσο και με τους αποκλειστές των υποδοχέων ΑΤ1 της αγγειοτασίνης (ΑΥΑ).
Ο ρυθμός έκκρισης της ρενίνης καθορίζεται από (α) την πίεση στο προσαγωγό αρτηριδίο, (β) τον βαθμό ενεργοποίησης του συμπαθητικού συστήματος (μέσω β1 υποδοχέων στην παρασπειραματική συσκευή), (γ) τη συγκέντρωση νατρίου στην περιοχή της πυκνής κηλίδας και (δ) το μηχανισμό αρνητικού feedback (μέσω της αγγειοτασίνης II). Μοναδική δράση της ρενίνης θεωρείται η μετατροπή του αγγειοτασινογόνου σε αγγειοτασίνη Ι. Μία μεγάλη μελέτη σε υπερτασικά άτομα χωρίς θεραπεία έδειξε ότι τα επίπεδα της ρενίνης αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για έμφραγμα μυοκαρδίου.
Η προρενίνη είναι ουσία πρόδρομη της ρενίνης, δηλαδή μετατρέπεται σε ρενίνη στην παρασπειραματική συσκευή. Εκτός από αυτή τη μετατροπή, η ρενίνη θεωρείται αδρανές μόριο. Αποτελεί το 70-90% της συνολικής ρενίνης του πλάσματος (η υπόλοιπη είναι η λεγόμενη «δραστική» ρενίνη). Αυξημένα επίπεδα προρενίνης έχουν παρατηρηθεί σε αρρώστους με διαβητική νεφροπάθεια, μικρολευκωματινουρία, αμφιβληστροειδοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση και εκλαμψία.
Πρόσφατα διαπιστώθηκε η ύπαρξη ειδικού υποδοχέα της ρενίνης και προρενίνης στην κυτταρική μεμβράνη, ο ρόλος του οποίου δεν έχει επαρκώς διευκρινιστεί. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι, μέσω του υποδοχέα αυτού, η ρενίνη και η προρενίνη μπορεί να έχουν άμεσες ενδοκυττάριες δράσεις, βλαπτικές για το καρδιαγγειακό σύστημα (σχηματισμός αγγειοτασίνης Ι, υπερτροφία, ίνωση), οι οποίες είναι ανεξάρτητες από αυτές του κλασικού συστήματος ΡΑΑ. Είναι πιθανό, μέσω των μηχανισμών αυτών, οι αναστολείς της ρενίνης να αποδειχθούν εξαιρετικά φάρμακα για την προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος.
Κλινικές μελέτες αξιολόγησης του φαρμάκου aliskiren , που είναι ο πρώτος δραστικός από το στόμα αναστολέας της ρενίνης, έδειξαν αντιυπερτασική δράση παρόμοια με αυτή των φαρμάκων πρώτης γραμμής. Το φάρμακο έχει πλήρη 24ωρη αντιυπερτασική δράση και εξαιρετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε δοσολογία μέχρι 300 mg την ημέρα. Είναι ενδιαφέρον το ότι η μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης με το φάρμακο αυτό διατηρείται για αρκετές μέρες μετά τη διακοπή του. Σε συγχορήγηση με θειαζιδικό διουρητικό το aliskiren παρέχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση με πλήρη αναστολή της προκαλούμενης από το διουρητικό αύξησης της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος. Σε συγχορήγηση με διυδροπυριδίνη επίσης παρατηρήθηκε αθροιστική αντιυπερτασική δράση μαζί με μείωση της συχνότητας εμφάνισης οιδήματος σφυρών από την αμλοδιπίνη. Αθροιστική αντιυπερτασική δράση παρατηρήθηκε όμως και σε συγχορήγηση με ΑΜΕΑ ή ΑΥΑ. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν μείωση της υπερτροφίας και βελτίωση της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας, όπως και μείωση της πρωτεϊνουρίας και αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας στο νεφρικό παρέγχυμα (μείωση του αριθμού των μακροφάγων). Συγκριτικές μελέτες έδειξαν ότι η προστατευτική δράση του aliskiren στα όργανα στόχους είναι παρόμοια με αυτή των ΑΜΕΑ και ΑΥΑ.
Μεγάλες μελέτες με σημαντικά καταληκτικά σημεία, που βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη σε αρρώστους με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητική νεφροπάθεια κλπ, θα καθορίσουν την τελική θέση της ελκυστικής αυτής κατηγορίας φαρμάκων στην αντιμετώπιση της υπέρτασης και της καρδιαγγειακής νόσου.
Ο ρυθμός έκκρισης της ρενίνης καθορίζεται από (α) την πίεση στο προσαγωγό αρτηριδίο, (β) τον βαθμό ενεργοποίησης του συμπαθητικού συστήματος (μέσω β1 υποδοχέων στην παρασπειραματική συσκευή), (γ) τη συγκέντρωση νατρίου στην περιοχή της πυκνής κηλίδας και (δ) το μηχανισμό αρνητικού feedback (μέσω της αγγειοτασίνης II). Μοναδική δράση της ρενίνης θεωρείται η μετατροπή του αγγειοτασινογόνου σε αγγειοτασίνη Ι. Μία μεγάλη μελέτη σε υπερτασικά άτομα χωρίς θεραπεία έδειξε ότι τα επίπεδα της ρενίνης αποτελούν ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου για έμφραγμα μυοκαρδίου.
Η προρενίνη είναι ουσία πρόδρομη της ρενίνης, δηλαδή μετατρέπεται σε ρενίνη στην παρασπειραματική συσκευή. Εκτός από αυτή τη μετατροπή, η ρενίνη θεωρείται αδρανές μόριο. Αποτελεί το 70-90% της συνολικής ρενίνης του πλάσματος (η υπόλοιπη είναι η λεγόμενη «δραστική» ρενίνη). Αυξημένα επίπεδα προρενίνης έχουν παρατηρηθεί σε αρρώστους με διαβητική νεφροπάθεια, μικρολευκωματινουρία, αμφιβληστροειδοπάθεια, καρδιακή ανεπάρκεια, υπέρταση και εκλαμψία.
Πρόσφατα διαπιστώθηκε η ύπαρξη ειδικού υποδοχέα της ρενίνης και προρενίνης στην κυτταρική μεμβράνη, ο ρόλος του οποίου δεν έχει επαρκώς διευκρινιστεί. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι, μέσω του υποδοχέα αυτού, η ρενίνη και η προρενίνη μπορεί να έχουν άμεσες ενδοκυττάριες δράσεις, βλαπτικές για το καρδιαγγειακό σύστημα (σχηματισμός αγγειοτασίνης Ι, υπερτροφία, ίνωση), οι οποίες είναι ανεξάρτητες από αυτές του κλασικού συστήματος ΡΑΑ. Είναι πιθανό, μέσω των μηχανισμών αυτών, οι αναστολείς της ρενίνης να αποδειχθούν εξαιρετικά φάρμακα για την προστασία του καρδιαγγειακού συστήματος.
Κλινικές μελέτες αξιολόγησης του φαρμάκου aliskiren , που είναι ο πρώτος δραστικός από το στόμα αναστολέας της ρενίνης, έδειξαν αντιυπερτασική δράση παρόμοια με αυτή των φαρμάκων πρώτης γραμμής. Το φάρμακο έχει πλήρη 24ωρη αντιυπερτασική δράση και εξαιρετικό προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε δοσολογία μέχρι 300 mg την ημέρα. Είναι ενδιαφέρον το ότι η μείωση της δραστηριότητας της ρενίνης με το φάρμακο αυτό διατηρείται για αρκετές μέρες μετά τη διακοπή του. Σε συγχορήγηση με θειαζιδικό διουρητικό το aliskiren παρέχει αθροιστική αντιυπερτασική δράση με πλήρη αναστολή της προκαλούμενης από το διουρητικό αύξησης της δραστηριότητας της ρενίνης του πλάσματος. Σε συγχορήγηση με διυδροπυριδίνη επίσης παρατηρήθηκε αθροιστική αντιυπερτασική δράση μαζί με μείωση της συχνότητας εμφάνισης οιδήματος σφυρών από την αμλοδιπίνη. Αθροιστική αντιυπερτασική δράση παρατηρήθηκε όμως και σε συγχορήγηση με ΑΜΕΑ ή ΑΥΑ. Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν μείωση της υπερτροφίας και βελτίωση της δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας, όπως και μείωση της πρωτεϊνουρίας και αναστολή της φλεγμονώδους διαδικασίας στο νεφρικό παρέγχυμα (μείωση του αριθμού των μακροφάγων). Συγκριτικές μελέτες έδειξαν ότι η προστατευτική δράση του aliskiren στα όργανα στόχους είναι παρόμοια με αυτή των ΑΜΕΑ και ΑΥΑ.
Μεγάλες μελέτες με σημαντικά καταληκτικά σημεία, που βρίσκονται ήδη σε εξέλιξη σε αρρώστους με υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, καρδιακή ανεπάρκεια, διαβητική νεφροπάθεια κλπ, θα καθορίσουν την τελική θέση της ελκυστικής αυτής κατηγορίας φαρμάκων στην αντιμετώπιση της υπέρτασης και της καρδιαγγειακής νόσου.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου