Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύτηκε στο περιοδικό Cell Metabolism, οι ερευνητές διερευνούν το ρόλο της μικροχλωρίδας του εντέρου στη ρύθμιση της ρυθμικότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (HPA) και τις επιπτώσεις του στις αντιδράσεις στο στρες σε διαφορετικές ώρες της ημέρας.
Πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου επηρεάζει το στρες;
Το στρες και το κιρκάδιο σύστημα, ενώ υπηρετούν διακριτούς ρόλους, συνδέονται μεταξύ τους μέσω του άξονα HPA και του αυτόνομου νευρικού συστήματος. Η απόκριση στο στρες επιτρέπει την ταχεία αντίδραση στις απειλές, ενώ οι κιρκάδιοι ρυθμοί προβλέπουν περιβαλλοντικές αλλαγές.
Τα γλυκοκορτικοειδή, τα οποία είναι ορμόνες κεντρικές και για τα δύο συστήματα, ακολουθούν ένα καθημερινό μοτίβο που ελέγχεται από το κεντρικό ρολόι του εγκεφάλου, τον υπερχιασματικό πυρήνα (SCN). Αυτή η ρυθμική έκκριση μπορεί να επηρεάσει τις αντιδράσεις στο στρες με βάση την ώρα της ημέρας, με υψηλότερη ανθεκτικότητα στην κιρκαδική αιχμή από ό,τι στο κατώφλι.
Η μικροχλωρίδα του εντέρου επηρεάζει τη λειτουργία του εγκεφάλου μέσω του άξονα HPA, ιδιαίτερα σε περιοχές όπως ο ιππόκαμπος και η αμυγδαλή, που ρυθμίζουν το στρες. Τα βακτήρια του εντέρου υφίστανται επίσης καθημερινούς κύκλους που υποστηρίζουν τη μεταβολική υγεία και η διακοπή αυτών των κύκλων έχει ως αποτέλεσμα ακανόνιστα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών και μειωμένες αντιδράσεις στο στρες.
Αν και προηγούμενες μελέτες έχουν εξερευνήσει αυτές τις συνδέσεις χωριστά, ο ολοκληρωμένος ρόλος της μικροχλωρίδας του εντέρου στον συντονισμό του στρες και των κιρκάδιων ρυθμών παραμένει σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητος. Ως εκ τούτου, στην παρούσα μελέτη, οι ερευνητές διερευνούν πώς η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει την αλληλεπίδραση μεταξύ των κιρκάδιων ρυθμών και της απόκρισης στο στρες.
Σχετικά με τη μελέτη
Στην τρέχουσα μελέτη, η επίδραση της μικροχλωρίδας του εντέρου στη λειτουργία του άξονα HPA αξιολογήθηκε συγκρίνοντας τη μικροβιακή σύνθεση σε ποντίκια με εξάντληση μικροβίων μέσω αντιβιοτικής θεραπείας (ABX) ή συνθηκών χωρίς μικρόβια (GF). Επιπλέον, ορισμένα ποντίκια έλαβαν μεταμόσχευση μικροβίων κοπράνων (FMT) από ποντίκια GF ή ABX.
Το οξύ περιοριστικό στρες χρησιμοποιήθηκε για την αξιολόγηση των απαντήσεων στο στρες, κατά την οποία μετρήθηκαν τα επίπεδα γλυκόζης και κορτικοστερόνης στο αίμα. Οι δοκιμές συμπεριφοράς περιλάμβαναν αμοιβαία κοινωνική αλληλεπίδραση και τεστ ανοιχτού πεδίου.
Δείγματα ιππόκαμπου, αμυγδαλής, υπόφυσης και επινεφριδίων συλλέχθηκαν για εκχύλιση ριβονουκλεϊκού οξέος (RNA). Η γονιδιακή έκφραση ποσοτικοποιήθηκε με ποσοτική ανάλυση αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης σε πραγματικό χρόνο (RT-PCR).
Τα επίπεδα κορτικοστερόνης, αδρενοκορτικοτροπικής ορμόνης (ACTH) και κατεχολαμινών στο πλάσμα μετρήθηκαν με ενζυμική ανοσοπροσροφητική δοκιμασία (ELISA) σε διαφορετικές ώρες της ημέρας για την αξιολόγηση των κιρκάδιων ρυθμών. Ο προσδιορισμός της αλληλουχίας του μικροβιακού DNA με κυνηγετικό όπλο πραγματοποιήθηκε για ταξινομική και λειτουργική ανάλυση, ενώ η αλληλουχία RNA και η μεταβολομική χρησιμοποιήθηκαν για την αξιολόγηση των αποκρίσεων των ιστών.
Τα δεδομένα ενοποιήθηκαν χρησιμοποιώντας ανάλυση πολλαπλής ωμικής. Η στατιστική ανάλυση περιλάμβανε γραμμικά μοντέλα, ανάλυση κύριων συστατικών και ανάλυση εμπλουτισμού για την εξέταση των αλληλεπιδράσεων εντέρου-εγκεφάλου.
Ευρήματα μελέτης
Η μικροχλωρίδα του εντέρου, ιδιαίτερα τα είδη Lactobacillus όπως ο Limosilactobacillus reuteri, επηρεάζουν τις καθημερινές διακυμάνσεις στα επίπεδα κορτικοστερόνης. Σε ποντικούς GF και ABX, ο χρόνος και η ένταση της έκκρισης κορτικοστερόνης άλλαξαν.
Πιο συγκεκριμένα, τα ποντίκια GFεμφάνισαν μια μετατόπιση στα μέγιστα επίπεδα κορτικοστερόνης στη σκοτεινή φάση, ενώ τα ποντίκια ABX είχαν υψηλότερα επίπεδα κορτικοστερόνης σε διαφορετικές χρονικές στιγμές, υποδεικνύοντας έτσι διαταραχές στους φυσικούς ρυθμούς του σώματος. Αυτές οι αλλαγές αντικατοπτρίστηκαν επίσης σε περιοχές του εγκεφάλου όπως ο υποθάλαμος (SCN), ο ιππόκαμπος και η αμυγδαλή, που ρυθμίζουν τους κιρκάδιους ρυθμούς και το στρες.
Η έκφραση βασικών κιρκαδικών γονιδίων και γονιδίων που σχετίζονται με το στρες άλλαξε σε αυτές τις περιοχές, όπως και η απώλεια ρυθμού σε αυτές τις περιοχές, η οποία συσχετίστηκε με αλλαγές στην απελευθέρωση κορτικοστερόνης. Ο ιππόκαμπος και η αμυγδαλή εμφάνισαν διαταραγμένα μοτίβα στα γονίδια που σχετίζονται με την απόκριση στο στρες, γεγονός που μπορεί να αυξήσει την ευαισθησία σε διαταραχές όπως η κατάθλιψη.
Η μικροβιακή εξάντληση οδήγησε σε αλλαγές στον μεταβολισμό του εγκεφάλου, ιδιαίτερα στα μονοπάτια που σχετίζονται με το γλουταμικό, τα οποία είναι ζωτικής σημασίας για τις αντιδράσεις στο στρες. Η αλλοιωμένη γονιδιακή έκφραση στον υποθάλαμο και την υπόφυση μείωσε επίσης τη διαπερατότητα του αιματοεγκεφαλικού φραγμού.
Συμπεριφορικά, τα ποντίκια ABX εμφάνισαν λιγότερη κοινωνική αλληλεπίδραση μετά από έκθεση στο στρες, ιδιαίτερα σε ορισμένες ώρες της ημέρας. Ωστόσο, η συμπεριφορά των ποντικών κανονικοποιήθηκε όταν τα επίπεδα κορτικοστερόνης ακολούθησαν τυπικά πρότυπα αργότερα μέσα στην ημέρα. Αυτές οι αλλαγές συμπεριφοράς επιβεβαιώθηκαν περαιτέρω χρησιμοποιώντας έναν αναστολέα σύνθεσης κορτικοστερόνης, ο οποίος απέτρεψε τις βλάβες συμπεριφοράς που προκαλούνται από το στρες.
Πειράματα μεταφοράς μικροβίων κοπράνων έδειξαν ότι ο Lactobacillus reuteri θα μπορούσε να επηρεάσει άμεσα τα επίπεδα κορτικοστερόνης, υποστηρίζοντας περαιτέρω τον ρόλο συγκεκριμένων βακτηρίων του εντέρου στη ρύθμιση των αντιδράσεων στο στρες.
Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τον ολοκληρωμένο ρόλο της μικροχλωρίδας του εντέρου στη ρύθμιση τόσο του κιρκάδιου ρυθμού όσο και της απόκρισης στο στρες, με πιθανές επιπτώσεις για την κατανόηση των διαταραχών που σχετίζονται με το στρες και τη βελτίωση της υγείας.
Συμπεράσματα
Η μικροχλωρίδα του εντέρου ρυθμίζει την ανταπόκριση στο στρες μέσω της ημερήσιας ρυθμικότητας, όπου επηρεάζει βασικές περιοχές του εγκεφάλου.
- Tofani, G. S. S., Leigh, S., Gheorghe, C. E., et al. (2024). Gut microbiota regulates stress responsivity via the circadian system. Cell Metabolism. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.003